Según las relaciones topográficas de Felipe II, Argamasilla de Alba se fundó en el sitio donde está ahora sobre el año 1531-1532 por el alcaide del castillo de Peñarroya, si bien el nombre tiene un origen anterior ya que en 1214 hay constancia de un castillo de Argamasilla o Argamasiella, próximo a los de Peñarroya y el Sotillo.  La nueva Argamasilla se puebla inicialmente con vecinos de otros villares, como la Moraleja y Santa María, que se encontraban localizados junto al cauce del río Guadiana, aguas arriba de la actual población y en lugares con un cierto grado de insalubridad, lo que motivó su total abandono para fundar la nueva población de Argamasilla en el emplazamiento actual. Obtuvo el título de villa en el año 1612. Está enclavada en la parte más llana de la meseta manchega. Por el centro de la villa pasa la Carretera  Nacional 310, ahora desviada por una variante. De sur a norte siempre la cruzó el río Guadiana y el Canal del Gran Prior, y de este a oeste la Cañada Real de Cuenca o Vereda Soriana.

En esta Villa hay varios edificios históricos dignos de ser visitados, la Iglesia Parroquial de San Juan Bautista –que contiene el cuadro exvoto de D. Rodrigo de Pacheco), la ermita de San Antón, el Castillo de Peñarroya, la Casa de Medrano, la casa del Bachiller Sansón Carrasco (en proceso de recuperación), dos Pósitos y el Canal del Gran Prior que parte del Parque Natural de las Lagunas de Ruidera.